Um estudo internacional conduzido por pesquisadores da Stanford Medicine aponta que medicamentos amplamente utilizados no tratamento do diabetes tipo 2 e da obesidade, como Ozempic, Wegovy e outros agonistas do receptor GLP-1, não surtem efeito em cerca de uma em cada dez pessoas.
Segundo a pesquisa, variantes genéticas presentes em aproximadamente 10% da população estão associadas a um fenômeno ainda pouco compreendido, chamado de “resistência ao GLP-1“. Nesse quadro, os níveis do hormônio GLP-1 — responsável por regular o açúcar no sangue — são mais elevados, mas apresentam menor eficácia biológica.
O estudo, publicado na revista Genome Medicine, é resultado de uma década de investigação envolvendo experimentos com humanos e camundongos, além da análise de dados de ensaios clínicos com medicamentos para diabetes.
“Em alguns dos ensaios clínicos, observamos que indivíduos com essas variantes não conseguiam reduzir seus níveis de glicose no sangue de forma tão eficaz após seis meses de tratamento”, afirma Anna Gloyn, professora de pediatria e genética e uma das autoras principais do estudo.
“Nesse ponto, o médico provavelmente alteraria o regime medicamentoso do paciente. Saber antecipadamente quem tem maior probabilidade de responder ao tratamento ajudaria os pacientes a iniciarem o tratamento adequado mais rapidamente — um passo em direção à medicina de precisão.”
A variação na resposta aos medicamentos também é observada na prática clínica. “Quando trato pacientes na clínica de diabetes, observo uma enorme variação na resposta a esses medicamentos à base de GLP-1 e é difícil prever essa resposta clinicamente. Este é o primeiro passo para podermos usar a composição genética de alguém para nos ajudar a aprimorar esse processo de tomada de decisão”, diz Mahesh Umapathysivam, também autor do estudo.
Apesar dos avanços, o mecanismo exato da resistência ao GLP-1 ainda não foi identificado. “Essa é a pergunta de um milhão de dólares”, diz Gloyn. “Já esgotamos uma enorme lista de todas as maneiras pelas quais pensávamos que a resistência ao GLP-1 poderia surgir. Não importa o que tenhamos feito, não conseguimos descobrir precisamente por que eles são resistentes.”
Papel do gene PAM
- Os pesquisadores concentraram a investigação em variantes do gene monooxigenase alfa-amidante peptidil-glicina (PAM), responsável por codificar uma enzima essencial na ativação de diversos hormônios no corpo, incluindo o GLP-1;
- “A PAM é uma enzima verdadeiramente fascinante porque é a única enzima que temos capaz de realizar um processo químico chamado amidação, que aumenta a meia-vida ou a potência de peptídeos biologicamente ativos”, explicou Gloyn;
- Duas variantes do gene — p.S539W e p.D563G — foram analisadas e podem reduzir a atividade da enzima em até 52%. Essas alterações comprometem a ação do GLP-1 no organismo;
- Para testar a hipótese, os pesquisadores recrutaram participantes adultos com e sem a variante p.S539W. Os voluntários ingeriram uma solução açucarada, e seus níveis sanguíneos foram medidos a cada cinco minutos durante quatro horas;
- Os cientistas esperavam encontrar níveis mais baixos de GLP-1 nos portadores da variante. No entanto, o resultado foi o oposto.
“O que realmente vimos foi que elas apresentavam níveis aumentados de GLP-1”, afirma Gloyn. “Isso foi o oposto do que imaginávamos encontrar. Apesar de as pessoas com a variante PAM apresentarem níveis circulantes mais altos de GLP-1, não observamos evidências de maior atividade biológica. Elas não estavam reduzindo seus níveis de açúcar no sangue mais rapidamente. Era necessário mais GLP-1 para obter o mesmo efeito biológico, o que significa que elas eram resistentes ao GLP-1.”
Os dados indicam que a sensibilidade ao hormônio é cerca de 18% menor nesses indivíduos. Mesmo após as refeições, quando o GLP-1 deveria atuar no controle glicêmico, o organismo não apresenta a resposta metabólica esperada.
Evidências em camundongos e mecanismos biológicos
Os resultados levaram anos para serem confirmados. “Não conseguíamos entender isso, por isso buscamos todas as formas possíveis para verificar se essa observação era realmente consistente”, explicou Gloyn.
Em colaboração com pesquisadores em Zurique (Suíça), a equipe estudou camundongos com o gene PAM inativado. Os animais também apresentaram níveis elevados de GLP-1 sem melhora no controle da glicose, além de sinais claros de resistência ao hormônio.
Os camundongos apresentaram ainda esvaziamento gástrico mais rápido — o oposto do efeito esperado dos medicamentos à base de GLP-1, que normalmente retardam esse processo para auxiliar no controle glicêmico e na perda de peso.
Os pesquisadores também observaram menor resposta ao GLP-1 no pâncreas e no intestino desses animais, embora não tenha havido alteração na expressão dos receptores do hormônio.
Foi demonstrado que defeitos no gene PAM não afetam a capacidade de ligação do GLP-1 aos seus receptores nem a sinalização inicial. Isso sugere que a resistência ocorre em etapas posteriores da via de sinalização.
Impacto nos tratamentos
Para avaliar se a resistência ao GLP-1 se traduz em diferenças terapêuticas, os pesquisadores analisaram dados de ensaios clínicos com agonistas do receptor de GLP-1 em pessoas com diabetes. Em uma análise de três estudos, com 1.119 participantes, indivíduos com variantes do gene PAM apresentaram menor resposta aos medicamentos e menor redução da hemoglobina glicada (HbA1c).
Aproximadamente um quarto dos participantes sem a variante atingiu a meta recomendada de HbA1c após seis meses de tratamento. Entre os portadores da variante p.S539W, esse número foi de 11,5%, enquanto entre os portadores da p.D563G foi de 18,5%.
Em termos médios, a redução da glicose foi de -1,24% em pacientes sem mutações, contra -0,69% nos portadores — uma diferença que representa cerca de 44% de perda na eficácia dos medicamentos. Os participantes com variantes genéticas não apresentaram respostas diferentes a outros tratamentos comuns para diabetes, como sulfonilureias, metformina e inibidores da DPP-4.
“O que foi realmente surpreendente foi que não observamos nenhum efeito da presença ou não de uma variante na resposta a outros tipos de medicamentos para diabetes”, disse Gloyn. “Podemos ver claramente que isso é específico para medicamentos que atuam por meio da farmacologia do receptor GLP-1”.
Dois outros ensaios clínicos, financiados por empresas farmacêuticas e não incluídos na análise mostraram respostas semelhantes entre portadores e não portadores. Esses estudos utilizaram medicamentos de ação prolongada, o que pode ajudar a contornar a resistência ao GLP-1.
Incertezas e próximos passos
Ainda não está claro se as variantes genéticas influenciam a perda de peso associada a medicamentos, como Ozempic e Wegovy, já que os dados disponíveis são limitados. A equipe de Gloyn observou pela primeira vez a resistência ao GLP-1 há quase uma década, antes da popularização desses fármacos como tratamentos para obesidade.
Segundo a pesquisadora, há provavelmente um grande volume de dados genéticos coletados por empresas farmacêuticas que poderia ajudar a esclarecer como diferentes perfis genéticos influenciam a resposta aos medicamentos.
“É muito comum que as empresas farmacêuticas coletem dados genéticos de seus participantes”, afirmou. “Para os medicamentos GLP-1 mais recentes, seria útil verificar se existem variantes genéticas, como as variantes no gene PAM, que explicam a baixa resposta aos medicamentos.”
Apesar das lacunas, os pesquisadores avaliam que o gene PAM pode se tornar um marcador importante para prever a resposta ao tratamento e orientar decisões terapêuticas.
“Existe toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina. Então, talvez, possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas se sensibilizem ao GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de ação mais prolongada, que evitem a resistência ao GLP-1”, concluiu Gloyn.
O estudo contou com a participação de pesquisadores de diversas instituições internacionais, incluindo universidades do Reino Unido, Europa e América do Norte, e recebeu financiamento de organizações, como Wellcome, Medical Research Council, União Europeia (UE), National Institutes of Health, Novo Nordisk Foundation e Diabetes Australia.
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Outro estudo, publicado na Nature, indica que a eficácia das canetas emagrecedoras não é uniforme por conta de variações genéticas.
A pesquisa, fundamentada em dados de quase 28 mil pacientes fornecidos pelo instituto 23andMe, explica por que algumas pessoas perdem mais de 20% do peso corporal, enquanto cerca de uma em cada dez perde menos de 5%.
A descoberta é um passo importante para a medicina de precisão. Isso porque sugere que testes de DNA podem, futuramente, orientar médicos na escolha do tratamento mais adequado e seguro para cada paciente.
Imagine os medicamentos (semaglutida ou tirzepatida) como chaves. E nosso corpo com várias fechaduras (receptores). O estudo focou em dois genes principais que fabricam essas fechaduras:
- GLP1R: Responsável pela fechadura na qual a semaglutida se encaixa;
- GIPR: Responsável pela fechadura na qual a tirzepatida se encaixa.
Ao analisar dados sobre os participantes da pesquisa, a equipe de cientistas descobriu “erros de digitação” no DNA (variantes) que mudam tudo.
Existe uma variante no gene GLP1R (chamada rs10305420) que deixa a fechadura mais estável. Quem tem duas cópias dessa versão perde cerca de 1,28% a mais de peso do que quem não tem. Algo que, em escala populacional, é muita coisa.
Já no gene GIPR, uma variação específica faz com que a pessoa tenha até 15 vezes mais chance de vomitar ao usar tirzepatida. Basicamente, o corpo dessas pessoas rejeita o estímulo de forma violenta.
No entanto, a genética não é tudo. O estudo mostrou que esses genes explicam apenas uma pequena parte do sucesso do tratamento.
O que realmente aponta o resultado são:
- Sexo e idade: Mulheres e jovens tendem a perder mais peso;
- Dose e tempo: Quanto maior a dose e mais tempo de uso, maior o efeito (e os enjoos);
- Fatores clínicos: Não ter diabetes tipo 2 também ajuda a emagrecer mais rápido com esses remédios.
A genética explica cerca de 25% da variação do efeito das “canetas emagrecedoras” entre as pessoas. Os demais 75% continuam sendo um mistério ou dependem do seu estilo de vida e biologia básica.
Comportamento de cada pessoa também interfere
A endocrinologista e diretora da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Flávia Coimbra Pontes Maia, explica por que pessoas que utilizam as chamadas canetas emagrecedoras com essas substâncias não conseguem ser bem-sucedidas com alguns indivíduos.
“A obesidade é uma doença crônica, complexa, de origem multifatorial e cada pessoa tem uma maneira diferente de responder. É a mesma coisa com outros medicamentos, dependendo da fisiopatologia, e cada pessoa vai responder de uma forma”, afirma.
“Existe um pequeno grupo de pacientes que são chamados maus respondedores ou pouco respondedores. Mesmo usando doses maiores, vai haver falha no tratamento. Não é muito comum com essas medicações mais novas, mais potentes, mas, ainda assim, existe um grupo de pacientes que, por causa de alterações no próprio mecanismo da doença, eles vão ser maus respondedores”.
Maia ainda dá detalhes sobre o funcionamento metabólico de pessoas com resistência. “Existem algumas pessoas que têm uma resistência insulínica maior. Pessoas que têm diabetes, por exemplo, perdem menos peso com esses medicamentos do que as pessoas que não têm diabetes, ou às vezes o próprio corpo passa por alguns períodos que tem um platô, uma estabilização de peso, principalmente quando a pessoa começa a perder muito peso e perde massa magra também.”
“A gente sabe que o metabolismo depende da quantidade de músculo que nós temos no corpo, então, quando você não faz um acompanhamento adequado, não tem uma dieta adequada e começa a perder muita massa magra, você diminui também seu metabolismo. [Com] o metabolismo mais lento, [fica] mais difícil perder peso. Tudo isso está relacionado, cada pessoa é diferente, cada um vai ter um motivo diferente, mas todos esses fatores associados podem contribuir para essas diferenças individuais”, explica.
Por fim, a endorinologista pontua sobre as diferenças de comportamento, o que também pode contribuir para a ineficácia do tratamento, além de reforçar a importância do uso com anuência médica. “Também existem padrões diferentes. Algumas pessoas, por exemplo, têm um comportamento mais ansioso, então, elas precisam mais de um medicamento que seja voltado para ansiedade, ou seja, algumas pessoas têm um comportamento mais compulsivo.”
“Existem padrões alimentares diferentes e as pessoas que têm esses padrões alimentares diferentes vão responder de forma diferente aos medicamentos. Até por isso que é importante que a pessoa seja avaliada pelo médico, porque ele avaliar de acordo com o padrão de cada paciente, se é um padrão mais compulsivo, se é o padrão das pessoas mais ‘beliscadoras’, e, aí, escolher o medicamento que melhor se adapte àquela pessoa, à condição dela”, completa.
A jornalista Letícia Carvalho chegou a utilizar o método para emagrecimento — mais especificamente, o Ozempic. Ela parou o tratamento por causa da resistência para atingir resultados.
“Eu estava tentando perder peso, mas não precisava perder muito. Minha principal questão era uma resistência à insulina, mesmo com a glicose dentro dos padrões normais”, diz, além de contar que sofreu muito com efeitos colaterais.
Letícia também deixa uma reflexão: “Isso me faz pensar em quantas pessoas estão usando a caneta sem esse cuidado todo, sem acompanhamento adequado, sem mudar hábitos, esperando que ela resolva tudo sozinha”.
Mesmo tendo feito tudo certinho, percebi que a minha motivação inicial tinha um peso estético maior do que eu gostaria de admitir, e foi essa experiência que me fez mudar de perspectiva. Hoje valorizo muito mais a constância nos cuidados diários do que qualquer resultado rápido. Acredito que vale muito parar e perguntar para si mesmo se a motivação é a saúde ou só a estética. Essa resposta faz toda a diferença.
Letícia Carvalho, jornalista
O post Ozempic, Mounjaro… por que em alguns casos as canetas emagrecedoras não funcionam? apareceu primeiro em Olhar Digital.